Нобелевская премия и новейшие препараты иммунотерапии

10 декабря 2018 года состоится очередная церемония вручения Нобелевских премий. Премия по физиологии и медицине, как мы уже писали, будет вручена Джеймсу Эллисону (Онкологический центр имени М. Д. Андерсона, Техас, США) и Тасуку Хондзё (Университет Киото, Япония) за «открытие терапии рака путем ингибирования отрицательной иммунной регуляции».

Это сложная формулировка, и поэтому в популярной прессе часто, но неточно говорится, что премия присуждена Эллисону и Хондзё за открытие «иммунотерапии рака».

В действительности понятие противоопухолевой иммунотерапии намного шире, да и возникла она далеко не вчера. Применение моноклональных антител, интерферонов, противораковых вакцин, новейших клеточных технологий — это все иммунотерапия. Некоторые из ее подходов пока на стадии активного развития, другие не оправдали возлагавшихся на них надежд, третьи вполне успешно и уже много лет применяются при онкологических заболеваниях, но имеют ограниченную эффективность.

Онкологический центр имени Андерсона, США
Онкологический центр имени Андерсона, США

Однако массовый интерес к открытиям Эллисона и Хондзё более чем объясним. Буквально за последние 5-6 лет в арсенале онкологов именно благодаря этим открытиям появились принципиально новые препараты, так называемые ингибиторы иммунных контрольных точек. Они изменили подходы к лечению нескольких опухолей и дали надежду многим пациентам, которые раньше были бы признаны неизлечимыми. Более того — показания к применению этих лекарств постоянно расширяются!

Несколько лекарств из этого класса сейчас доступны и в России и успешно используются в терапии. Два препарата, «Опдиво» и «Китруда», уже помогли и многим подопечным фонда «Подари жизнь», и мы постоянно собираем средства на их покупку.

Прекратить ли атаку на своих: история развития иммунотерапии

В чем суть открытий Эллисона и Хондзё? Эти ученые смогли выявить некоторые механизмы взаимодействия между опухолевыми клетками и клетками иммунной системы, а также понять, как лекарства могут повлиять на эти механизмы, чтобы усилить иммунную атаку на опухоль. В отличие от всех предшествующих лекарств, новые иммунопрепараты не убивают клетки опухоли сами, а создают условия, при которых это сделает иммунная система организма. Как сказал сам Эллисон, речь идет о «воздействии на иммунную систему, а не на опухоль».

Собственная иммунная система пациента способна сама распознавать и разрушать клетки злокачественных опухолей, а новые иммунотерапевтические препараты позволяют максимально раскрыть этот потенциал.

- Сергей Тюляндин, председатель Российского общества клинической онкологии

Опухолевые клетки отличаются от здоровых. В результате мутаций в них образуются аномальные белки, и, казалось бы, иммунная система организма должна узнавать такие клетки как чужеродные и уничтожать их. Но, тем не менее, опухоли все же возникают и растут — значит, здесь иммунная защита порой дает сбои, а опухоль каким-то образом может защищаться от иммунной атаки.

В числе прочих были выявлены механизмы защиты от атаки, использующие так называемые иммунные контрольные точки (immune checkpoints). Речь идет об определенных белках на поверхности иммунных клеток, которые участвуют в регуляции иммунного ответа, конкретно — в его торможении.

Понятно, что регуляция иммунитета в организме всегда должна быть двоякой. Одни молекулярные механизмы активируют иммунный ответ, другие при необходимости подавляют его развитие — ведь сбой в подавляющих механизмах приведет к атаке на собственные здоровые клетки, то есть к аутоиммунным заболеваниям. Но, как оказалось, такими подавляющими механизмами пользуется и опухоль — уже «в своих интересах», чтобы обмануть иммунную систему, уйти от ее контроля, сделать так, чтобы с опухолевыми клетками обращались так же, как со здоровыми.

А цель новых лекарств заключается в том, чтобы ей в этом помешать и вновь активизировать иммунную атаку на опухоль (хотя при этом, естественно, повышается и риск аутоиммунных нарушений).

Именно изучением иммунных контрольных точек и занимались независимо друг от друга Эллисон и Хондзё.

Эллисон в течение многих лет исследовал белок под названием CTLA-4, Хондзё – белок PD-1. Эти белки находятся на поверхности важнейших клеток иммунной системы – Т-лимфоцитов. Оба эти белка (а также и многие другие) участвуют в регуляции иммунного ответа. Так, белок CTLA-4, как показал Эллисон, играет принципиальную роль именно в торможении — чем активнее он конкурирует с «активирующими» белками, тем ниже становится активность Т-лимфоцитов. Опухоль может это использовать. А вот если инактивировать этот белок — например, присоединив к нему молекулу лекарства, — то иммунитет будет «снят с тормоза» и сможет бороться с опухолью.

Тасуку Хондзё в своем кабинете в Киотском университете.
Тасуку Хондзё в своем кабинете в Киотском университете.
Про белок PD-1, который исследовал Тасуку Хондзё, также удалось выяснить многое. Оказывается, он связывается с «парной» ему молекулой на поверхности других клеток организма – эта молекула называется PD-L1. В норме такое связывание используется именно для того, чтобы избежать атаки лимфоцита на собственные клетки организма — фактически это сигнал «прекратить атаку на своих». Но ведь тогда и опухоль, на клетках которой есть большое количество PD-L1, тоже сможет успешно избегать иммунной атаки. Чтобы разблокировать иммунитет, нужно избежать связывания между PD-1 и PD-L1 — например, заблокировать какой-то из этих двух белков, связав его с молекулой лекарства.

Лекарства (красный треугольник и желтый полукруг) не позволяют опухоли затормозить иммунный ответ.
Лекарства (красный треугольник и желтый полукруг) не позволяют опухоли затормозить иммунный ответ.

Вот так и была разработана концепция новых препаратов, блокирующих «тормозящие» белки. И через некоторое время начались их испытания при одной из самых грозных и плохо излечимых опухолей — при меланоме.

По данным Всемирной организации здравоохранения, по всему миру меланома убивает более 50 тысяч людей в год, причем среди них много молодых. Если обнаружить ее вовремя, то хирургическое удаление, скорее всего, спасет человека. Но если опухоль уже успевала распространиться по организму, то есть если речь шла о III или IV стадии, то ситуацию можно было считать практически безнадежной.

До недавнего времени.

Лекарством становится сам организм

Первым лекарством нового класса стал «Ервой» (ипилимумаб). Этот препарат, связывающийся с белком CTLA-4, был одобрен в США в 2011 году именно для лечения меланомы. И с этого началась современная эра иммунотерапии.

Ервой (ипилимумаб).
Ервой (ипилимумаб).
Многие пациенты с метастатической меланомой, получавшие «Ервой», демонстрировали явное улучшение. У части из них эффект оказался длительным: впервые появилась группа больных с III и IV стадиями меланомы, проживших благодаря новому лекарству более двух лет. Но самое поразительное, что у многих из них и потом за многие годы не появилось признаков заболевания — можно сказать, пусть пока с осторожностью, что это равносильно излечению!

Основным отличием препаратов из этой группы является то, что если они подействовали (им удалось «растормозить» иммунный ответ), то лекарством становится сам организм. А значит, что даже после прекращения лечения (введения препаратов) противоопухолевый эффект, реализуемый за счет собственного иммунитета больного, может длиться неопределенно долго — возможно, пожизненно. Что, собственно, и доказывает длительное наблюдение за пациентами, участвовавшими в ранних фазах клинических испытаний, когда срок наблюдения переваливает уже 10 лет и более.

– Николай Жуков, член правления Российского общества клинической онкологии

Да, долговременный успех был достигнут не у всех и не у большинства, а лишь примерно у 20 процентов участников клинических испытаний. Но разница между 20 процентами и нулем (ведь поздние стадии меланомы всегда считались абсолютно смертельными!) принципиальна. Поэтому слова «чудо» и «прорыв» по отношению к «Ервою» были совершенно оправданными, даже несмотря на его серьезные побочные эффекты.

Однако более перспективным оказалось направление, связанное не с CTLA-4, а с белком PD-1. «Опдиво» (ниволумаб) и «Китруда» (пембролизумаб), связывающиеся с PD-1, были первоначально зарегистрированы в США в 2014 году тоже для лечения меланомы и показали при этой опухоли даже лучшие результаты, чем «Ервой» (впрочем, многолетних наблюдений пока мало, потому что это более новые лекарства). Особенно знаменитой стала история американского экс-президента Джимми Картера, которого в 2015 году именно лечение «Китрудой» спасло от метастатической меланомы.

Результаты современной иммунотерапии при меланоме. Wolchock J.D., New Engl. J. Med., 2017
Результаты современной иммунотерапии при меланоме. Wolchock J.D., New Engl. J. Med., 2017

Но особенно важно, что эти лекарства оказались эффективными и при некоторых других опухолях, включая такие, которые очень плохо поддаются стандартной терапии.

Прежде всего речь идет о немелкоклеточном раке легких — самом распространенном раке-убийце, ежегодно забирающем сотни тысяч жизней по всему миру. Также при определенных условиях новые препараты применяются — и довольно успешно — при раке мочевого пузыря, ходжкинской лимфоме, В-крупноклеточной лимфоме («Китруда») и некоторых других опухолях. Спектр показаний постоянно расширяется и сейчас уже намного шире, чем у привычных препаратов таргетной противоопухолевой терапии.

В 2016 году появилось новое лекарство — «Тецентрик» (атезолизумаб). Он, в отличие от «Опдиво» и «Китруды», связывается не с белком PD-1, а с его лигандом («парным» белком) PD-L1. Сейчас «Тецентрик» используется для лечения рака мочевого пузыря и рака легких.

«Ервой», «Опдиво», «Китруда» и «Тецентрик» в последние годы были зарегистрированы и в России. А в США уже появились три совсем новых препарата — «Бавенсио», «Инфинзи» и «Либтайо». И, конечно, по всему миру, в том числе и в России, ведутся многочисленные клинические и предклинические испытания все новых и новых препаратов этого класса.

Конечно, перечисленные лекарства нельзя считать панацеей. Они эффективны далеко не при всех опухолях. Они, как уже видно, работают не для всех пациентов даже при одном и том же диагнозе (и одна из важнейших задач, пока не полностью решенных, — понять, от чего зависит успех лечения). Они могут вызывать достаточно серьезные побочные эффекты, от желудочно-кишечных и кожных проблем до эндокринных и неврологических нарушений. Тем не менее сами эти лекарства и их комбинации уже сильно изменили представление врачей о возможностях терапии многих опухолей.

И не исключено, что самые удивительные открытия еще впереди — ведь речь идет о совсем молодой области.

Помочь подопечным фонда

Такие диагнозы, как меланома, рак легких или рак мочевого пузыря, очень редко встречаются у молодых взрослых и тем более у детей. Однако мы регулярно покупаем для наших подопечных два важнейших препарата из перечисленных выше — «Опдиво» и «Китруду». И прежде всего речь идет о пациентах с лимфомами.

Опдиво (ниволумаб).
Опдиво (ниволумаб).
О «Китруде», которая позволила спасти нескольких детей с крупноклеточной лимфомой, мы уже писали. А «Опдиво» получали и получают наши подопечные с самыми сложными случаями ходжкинской лимфомы, которая не поддавалась никакой другой терапии. И многие из них — такие как Дима Мосько — только после введений «Опдиво» смогли достичь ремиссии, после чего успех лечения был закреплен трансплантацией костного мозга.

Это дорогостоящие лекарства. Да, цены на них постепенно снижаются, но все еще остаются высокими, и лишь очень небольшому числу нуждающихся удается получить необходимые препараты от государства. Поэтому мы постоянно покупаем «Опдиво» и «Китруду» для больных детей и молодых взрослых — в 2017 году расходы фонда на покупку лекарств противоопухолевой иммунотерапии составили около 18 миллионов рублей, а за первые 10 месяцев 2018 года, по предварительным подсчетам, — уже 18,7 миллионов. Мы просим вас поддержать проект «Иммунотерапия», чтобы предоставить самое современное лечение тем, кто в нем нуждается!

Проект фонда «Иммунотерапия»
В рамках этого проекта «Подари жизнь» регулярно приобретает для своих подопечных препараты, механизм действия которых заключается во влиянии на иммунную систему пациента.

Подписаться на рассылку

Подписаться на рассылку

Мы рады приветствовать вас на сайте фонда «Подари жизнь».
Если вы хотите получать информацию о фонде и его подопечных, оставьте, пожалуйста, свой адрес электронной почты.

не показывать мне это окно

Хотите присоединиться к нам в соцсетях?
Да, хочу!Нет, спасибо.
Фонд «Подари жизнь» объявляет сбор новогодних подарков для 5000 детей с онкологическими заболеваниями. Многие подопечные фонда не смогут на время праздников вернуться домой – из-за лечения им придется остаться в больнице. Помочь может каждый – конструкторы, куклы, машинки и вертолеты на пульте управления, настольные игры – подарки можно привезти в офис фонда «Подари жизнь» или заказать на специальном сайте.